最初将GnRH用于治疗HH的研究结果其实差强人意。 早在1977年,Krabbe[2]等就曾尝试对两名患有Kallmann综合征的男孩进行GnRH治疗。在给予每8小时一次皮下注射GnRH 200mg治疗4周后,尽管患者血清FSH上升至了正常成年男性水平,但黄体生成素(LH)和睾酮水平在治疗前后基本没有变化,临床上也没有青春期发育启动的体征出现。同期类似的治疗试验,都没有获得成功[3]。一年后,GnRH脉冲式分泌模式对于促性腺细胞的作用机制被阐明。研究者发现,在下丘脑受损致使垂体促性腺激素分泌缺乏的恒河猴中,持续给予外源性GnRH并不能恢复垂体促性腺激素的分泌。而当治疗方式改为每1小时一次脉冲式给药后,促性腺激素的分泌恢复了正常[4]。此后,国内外学者先后证实,对于IHH患者,同样存在着GnRH与LH 脉冲频率和幅度的异常[5, 6]。由此,研究者们改变了GnRH治疗的策略。多项研究证实,当GnRH改为脉冲式给药后,对于睾丸增大、精子生成均有显著疗效[7, 8]。1982年,Hoffman等首先使用GnRH脉冲泵治疗了6名IHH男性患者[9]。所有患者在治疗后LH和睾酮水平均有明显升高,并出现了自发勃起,治疗43周时,有三名患者的精液中检出了精子。在我国,张桂元等首次应用脉冲式GnRH治疗4例IHH患者获得了成功[10]。4名男性IHH患者,在接受每90分钟一次皮下给予5ug的GnRH脉冲治疗后,第二性征均出现明显改善,睾丸体积增大,其中2例达到正常成年男子水平,并在治疗第250和330天时出现了成熟精子。2004年,Henriette 等观察包括IHH、Kallmann综合征及颅内肿瘤术后在内的68名HH患者[11]。通过静脉或者皮下给予每90分钟2-20ug的GnRH脉冲进行治疗。全部68名患者的LH、FSH和睾酮水平均有升高,都出现了第二性征发育和睾丸增大。患者平均睾丸体积分别由治疗前4.2、2.6和4.3ml,增加至14.2、10.6和18.2ml;其中56名患者血清总睾酮水平超过10nmol/L,达到了正常成年男性水平。有58名出现了精子生成。
正常的性腺发育和功能维持有赖于完整的下丘脑-垂体-性腺轴功能的调节机制。这一轴系中任意环节出现异常均可以导致性激素分泌的缺乏,即性腺功能减退。根据其病因及生化改变特点不同,性腺功能减退又可分为高促性腺激素性性腺功能减退和低促性腺激素性性腺功能减退(HH)两类。高促性腺激素性性腺功能减退是由各种原因所致的性腺自身(睾丸/卵巢)发育异常或疾病造成性激素分泌的减少,生化表现以性腺激素降低,垂体促性腺激素(LH和FSH)反馈性升高为特征。而HH是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)或垂体LH、FSH分泌缺乏或减少导致的性腺功能下降、性激素分泌减少的一组疾病,生化表现为性激素、促性腺激素均降低。性腺功能减退造成性激素合成减少,成年起病的患者表现为第二性征退化、性功能减退、闭经(女性)和/或不育,而青春期前起病的患儿表现为青春期延迟或缺失。l 病因与流行病学性腺功能减退的病因非常复杂,青少年患者的致病原因与成人患者并无显著区别,大致可分为先天性和获得性两大类。HH可以由于多种基因突变,遗传综合征,中枢神经系统(特别是鞍区和鞍上区)肿瘤、炎症、自身免疫疾病以及血管源性疾病和全身系统性疾病所导致。而高促性腺激素性性腺功能减退在男性和女性青少年中最常见的病因则分别是Klinefelter综合征以及Turner综合征,此外还有一些较为罕见的遗传缺陷以及获得性的性腺功能损害。
低促性腺激素性性腺功能减退(HH)是由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)或垂体促性腺激素分泌缺乏或减少所导致的一组疾病。 HH造成性激素合成减少,青春期前起病的患儿表现为青春期延迟或缺失,成年起病的患者则表现为性腺功能减退和/或不育。HH的病因通常可分为先天性和获得性两类。先天性HH患者以GnRH分泌障碍为特征,又可分为特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)以及与嗅觉障碍相关的HH(即Kallmann综合征)。本病发病率约为1-10/100,000活产婴儿,其中约2/3为Kallmann综合征患者[1]。包括KAL-1、FGR1及GNRHR等多个基因位点的突变与疾病的发生有关。获得性HH则常是下丘脑-垂体轴存在外伤、肿瘤等实质性病变的表现之一。HH的治疗方案通常有三种选择:1.性激素替代治疗:即睾酮替代治疗,或雌孕激素序贯治疗。替代治疗适用于各种原因导致的性腺功能减退,可以使患者获得并维持第二性征,但其缺点在于不能诱导配子的产生,无法实现生育功能。2.促性腺激素治疗:通常应用人绒毛膜促性腺激素(hCG)联合人绝经期促性腺激素(HMG)或hCG联合卵泡刺激素(FSH)进行。适用于下丘脑或垂体病变的患者,可促进性腺激素的合成,使患者获得并维持第二性征,同时诱导生殖细胞的成熟,实现生育功能。3.GnRH脉冲治疗:目前多通过可编程的、便携式微型泵进行,连续的脉冲式给予GnRH类似物,使得垂体产生接近正常的促性腺激素脉冲,从而诱导性腺的发育,产生性激素并促进生殖细胞成熟。多数男性患者需要治疗至少2年,以最大限度地增大睾丸体积和实现精子产生。对于下丘脑病变导致HH的患者,这一治疗方案最接近于正常生理状态,但仅适用于垂体功能正常的患者。
一. 强化生活方式干预预防2 型糖尿病 多项随机对照研究显示,IGT 人群接受适当的生活方式干预可延迟或预防2 型糖尿病的发生。中国大庆研究的生活方式干预组推荐患者增加蔬菜摄入量、减少酒精和单糖的摄入量,鼓励超重或肥胖患者(BMI > 25 kg/m2)减轻体重,增加日常活动量,每天进行至少20 分钟的中等强度活动;生活方式干预6 年,可使以后14 年的2 型糖尿病累计发生风险下降43%。芬兰糖尿病预防研究(DPS)的生活方式干预组推荐个体化饮食和运动指导,每天至少进行30 分钟有氧运动和阻力锻炼,目标是体重减少5%,脂肪摄入量<总热量的30% ;该研究平均随访7 年,可使2 型糖尿病发生风险下降43%。美国预防糖尿病计划(DPP)研究的生活方式干预组推荐患者摄入脂肪热量< 25% 的低脂饮食,如果体重减轻未达到标准,则进行热量限制;生活方式干预组中50% 的患者体重减轻了7%,74% 的患者可坚持每周至少150 分钟中等强度的运动;生活方式干预3 年可使IGT 进展为2 型糖尿病的风险下降58%。随访累计达10 年后,生活方式干预组患者体重虽然有所回升,但其预防2 型糖尿病的益处仍然存在。此外,在其他国家的IGT 患者中开展的研究也同样证实了生活方式干预预防2 型糖尿病发生的有效性。 中国2型糖尿病防治指南建议,糖尿病前期患者应通过饮食控制和运动降低糖尿病的发生风险,并定期随访,给予社会心理支持,以确保患者的良好生活方式能够长期坚持;定期检查血糖;同时密切关注其他心血管疾病危险因素(如吸烟、高血压、血脂紊乱等),并给予适当的干预措施。具体目标为:①使超重或肥胖者BMI 达到或接近24 kg/m2,或体重至少减少5% ~ 10% ;②每日饮食总热量至少减少400 ~ 500 kcal(1 kcal = 4.184 kJ);③饱和脂肪酸摄入占总脂肪酸摄入的30% 以下;④中等强度体力活动,至少保持在150 分钟/ 周。 目前尚无充分的证据表明药物干预具有长期疗效和卫生经济学益处,故各国制定的临床指南尚未广泛推荐药物干预作为预防糖尿病的主要手段。鉴于目前我国的经济发展水平尚为初级阶段且存在显著的地区不平衡,加之与预防糖尿病相关的卫生保健体制尚不健全。因此,本指南暂不推荐使用药物干预的手段预防糖尿病。
在成年人(> 18 岁)中,具有下列任何一项及以上的糖尿病危险因素者:①年龄≥ 40 岁;②有糖调节受损史;③超重(BMI ≥ 24 kg/m2)或肥胖(BMI ≥ 28 kg/m2)和(或)中心型肥胖(男性腰围≥ 90 cm,女性腰围≥ 85 cm);④静坐生活方式;⑤一级亲属中有2 型糖尿病家族史;⑥有巨大儿(出生体重≥ 4 kg)生产史或妊娠糖尿病史的女性;⑦高血压[ 收缩压≥ 140 mmHg 和(或)舒张压≥ 90 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)],或正在接受降压治疗;⑧血脂异常[ 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤ 0.91 mmol/L(≤ 35 mg/dl)、甘油三酯≥ 2.22 mmol/L(≥ 200 mg/dl)],或正在接受调脂治疗;⑨动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者;⑩有一过性类固醇糖尿病病史者;多囊卵巢综合征(PCOS)患者;长期接受抗精神病药物和(或)抗抑郁药物治疗的患者。 在上述各项中,糖调节异常患者是最重要的2型糖尿病高危人群,每年有1.5% ~ 10.0% 的IGT患者进展为2 型糖尿病。 上述高危人群宜定期进行血糖筛查。
血糖水平不能区分1 型和2 型糖尿病。即使是被视为1 型糖尿病典型特征的糖尿病酮症酸中毒(DKA),有时在2 型糖尿病也会出现。在患者起病初期进行分类有时的确很困难。目前诊断1 型糖尿病主要根据临床特征。 1 型糖尿病具有以下特点:① 发病年龄通常< 30 岁;②起病迅速;③中度至重度的临床症状;④明显体重减轻;⑤体型消瘦;⑥常有酮尿或酮症酸中毒;⑦空腹或餐后的血清C 肽浓度明显降低或缺如;⑧出现自身免疫标记,如谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛细胞抗体(ICA)、人胰岛细胞抗原2 抗体(IA-2A)等。 年轻糖尿病患者的分类尤为困难,因为1 型糖尿病和2 型糖尿病在青年人群中发病率相近。尽管在欧洲2 型糖尿病的发病年龄常在50 岁以上,然而在太平洋岛屿的居民和其他一些高发种群,如南亚和东南亚人,20 ~ 30 岁年龄组发病的人数逐渐增加,而且目前同样的情形也出现于青少年前期儿童。如果不确定分类诊断,可先做一个临时性分类,用于指导治疗。然后依据对治疗的初始反应以及追踪观察其临床表现再重新评估、分型。血清C 肽和GADA 及其他与1 型糖尿病相关的自身免疫标志物的检测有助于鉴别诊断,但不作为建立诊断的必要证据。